Bola sepak Amerika berasal daripada sukan bola sepak serta ragbi. Ia merupakan hasil perubahan kepada peraturan sukan ragbi, terutamanya oleh Walter Camp, yang kini dianggap "Bapa Bola Sepak Amerika", di Amerika Syarikat. Antara ciri-ciri yang diperkenalkan termasuk garisan skrum, cubaan dan jarak (down and distance) serta hantaran ke depan. Ciri-ciri tersebut menjadikan sukan ini menjadi semakin terkenal pada awal abad ke-20 di institusi pengajian tinggi Amerika Syarikat.[5][6][7]

Persatuan Bola Sepak Profesional Amerika (American Professional Football Association) ditubuhkan pada 1920, dan di sinilah bermula era profesional dalam sukan ini. Ia bertukar nama kepada Liga Bola Sepak Negara (National Football League, NFL) pada 1922, dan kini merupakan antara liga sukan yang paling terkenal di Amerika Syarikat. Pada tahun 1960 pula, Liga Bola Sepak Amerika (American Football League, AFL) ditubuhkan dan menjadi pesaing kepada NFL. Selepas NFL dan AFL digabungkan pada 1970 kepada NFL baru, juara kedua-dua liga mempertandingkan acara Super Bowl pada akhir musim setiap tahun. Super Bowl, iaitu perlawnan kejuaraan NFL merupakan acara televisyen yang menarik penonton terbanyak di Amerika Syarikat.